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药物晶体发明的权利要求
 
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药物晶体发明的权利要求
知识产权网 新闻来源:admin 发布时间:2015/11/27 9:19:41

  【弁言小序】


  晶体是指物质内部质点(包括原子、分子、离子等)在三维空间成周期性重复排列的固体,具有长程有序结构并成周期性重复排列。晶型是指晶体物质晶格内质点的排列形式。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数,形成多种晶型的现象称为多晶型现象。由于分子间作用力和分子构象的影响,有机化合物分子在晶格内的排列不可能像无机离子等类球体粒子的排列那样规整,因此多晶型现象在有机药物中广泛存在,例如美国药典需要做溶出度试验的有机药物约有40%存在多晶型现象。在药物领域,同一药物可能因晶型不同而在溶解度、溶出度、熔点、稳定性等方面产生显著差别,这不同程度地影响了药物的稳定性、均一性、生物利用度和安全性,同时,药物的多晶型现象还可能对制药工艺带来重要影响。因此,对药物多晶型现象的研究已经成为药品生产质量控制和新药研究中不可缺少的重要组成部分。


  随着技术的不断发展,药物晶体类发明专利申请量逐年递增,随之在专利审批程序中出现了一些有待解决的法律问题,尤其是如何判断晶体权利要求是否以说明书为依据(亦即得到说明书支持)的问题成为此类发明专利审查中的一个难点。


  【理念阐述】


  专利法第二十六条第四款的目的在于确定专利的保护范围,一方面,其权利边界应当是清楚明确的,让社会公众能够判断哪些属于其保护范围,哪些不属于其保护范围,体现了专利的公示作用;另一方面,专利的保护范围应当是合理的,使之与发明所做出的技术贡献相适应,既不能要求专利权人过分缩小保护范围,使其技术贡献得不得充分保护,损害权利人的利益,也不能过分扩大专利保护范围,超出所做出技术贡献的范围,损害社会公众的利益。


  药物晶体是化学领域中的一类特殊的产品发明,需要以化学结构特征与微观物理结构特征相结合进行表征,由于人们对微观物理结构特征的认识存在局限性,难以用宏观参数精确地描述晶体的微观结构,导致在专利实践中如何确定合理的权利要求保护范围成为一个难点。尽管X射线粉末衍射(XRPD)图谱作为本领域公认且常用的晶体表征方法,最具专属性和指纹性,但XRPD容易受实验条件和仪器性能影响,而且实验样品中的杂质和溶剂也会对衍射图谱产生干扰,因此难以用比较准确的方式对晶体权利要求进行合理地限定。如果选择的特征峰过多或者不恰当,则可能将杂质峰包含其中,导致专利权得不到有效保护,损害专利权人的利益。反之,如果选择的特征峰过少,则可能包含专利权人实际并没有制备得到的晶体,由于获得特定晶型具有不可预期性,这样的权利要求可能会损害社会公众的利益,得不到说明书的支持。因此,专利审查部门应当根据发明的技术贡献确定一个合理的范围,在专利权人和社会公众之间的利益进行平衡。


  【案例演绎】


  某无效宣告请求案涉及一种鲁比前列酮晶体、其制备方法及用途,授权权利要求1保护的技术方案为:“一种鲁比前列酮晶体,所述晶体在X-射线粉末衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰:14.6±0.2°、17.0±0.2°、19.6±0.2°、7.6±0.2°、8.5±0.2°、10.6±0.2°、17.7±0.2°、20.1±0.2°和23.4±0.2°。


  说明书记载了本专利所要解决的技术问题在于提供一种鲁比前列酮的结晶,实施例中详细记载了该晶体的制备方法,以及其XRPD图谱、DSC和IR图谱,其XRPD图谱中标注了38个衍射峰,并在表1中列出了38个峰的2θ角度、晶面间距(d值)和相对强度。


  请求人以权利要求1不符合专利法第二十六条第四款的规定为由提出无效宣告请求,理由是:根据说明书的记载,鲁比前列酮晶体XRPD图谱中存在38个峰,权利要求1仅用9个2θ角特征峰表征的晶体是由说明书具体制备的晶体概括而成的。由于化合物可能存在多晶现象,以及化合物晶型的不可预期性和不确定性,无法将说明书中的特定晶型概括为权利要求1中仅用9个XRPD峰表征的多种结晶形态,这种概括超出了说明书公开的范围,不符合专利法第二十六条第四款的规定。


  专利权人认为,有机化合物晶体的X-衍射表征存在其特殊性,峰的位置或强度易受空气中的小分子物质影响或干扰,杂质峰不可避免,选取有代表性的特征峰符合有机化合物晶体领域的通常做法,权利要求1将相对强度大、峰形完整的特征峰作为必要技术特征进行了清楚地限定,没有超出说明书的公开范围,符合专利法第二十六条第四款的规定。


  通过口头审理中的调查,合议组最终使得双方当事人就所属领域技术人员对于特征峰的选取原则达成了一致意见:XRPD特征峰如同晶体的指纹,是用来甄别晶体的最有代表性的峰。选择晶体的特征峰需要综合考虑多个因素:一是d值有时比强度更重要;二是低角度的数据比高角度的数据更重要;三是关于强度大小,强线比弱线重要;四是重视特征线;此外,峰的位置比强度重要。


  在此基础上,合议组在审查决定中认为,在有机化合物晶体领域,XRPD图谱分析是对晶体进行定性分析的常用方法。一方面,由于XRPD衍射数据具有指纹特性,本领域技术人员可以依据衍射数据来鉴定不同的晶体,然而XRPD图谱中提供的信息量大,可能还会包括杂质峰等干扰信息。为了准确鉴别晶体,本领域技术人员通常会在XRPD图谱中选取数个具有代表性的峰作为特征峰用以表征该晶体,确如双方当事人认可的,选择特征峰时需要综合考虑d值、低衍射角度、峰强度、特征线及峰形完整性等多方面因素。另一方面,XRPD图谱中的峰强度会受到样品条件和测试方法等因素的影响,导致数值偏差较大,因而在进行定性分析时,比较特征峰的位置比强度更有意义。


  进一步考察说明书提供的鲁比前列酮晶体XRPD图谱信息可以看出:①权利要求1所选取的9个特征峰均为表1中相对强度较高的前1-6、8、11和13位的峰;②上述衍射峰的角度都在24°以下,属于图谱中相对低角度的峰;③所选取的峰都具有较为完整的峰形,可以作为特征峰被区分、识别和鉴定。


  由于权利要求1中标明了9个特征峰的角度,即明确限定了特征峰的位置,它们至少从强度、衍射角度、峰形完整性等方面进行了综合考虑,因此符合本领域选择特征峰的公知原则。尽管个别角度较低且有一定强度的峰未限定在权利要求1中,但这些峰要么峰形重叠不易区分,要么峰强度与其他特征峰相比相对较弱,不适合作为特征峰。在无相反证据的前提下,本领域技术人员依据权利要求1概括的9个特征峰信息能够确认说明书制得的鲁比前列酮晶体,且足以将本专利所制得的晶体与其他可能存在的鲁比前列酮晶体清楚地区分开来。因此,权利要求1的技术方案可以由说明书概括得出,符合专利法第二十六条第四款的规定。合议组最终维持了专利权有效。


  根据发明做出的技术贡献确定一个合理的权利要求保护范围是形成专利权的基本前提,但在一些新兴的技术领域并非易事,需要解决很多法律问题,本案很好的解决了晶体专利中的一些疑难问题,值得借鉴。


  1.关于有机化合物晶体能否以XRPD特征峰进行表征的问题


  有机化合物的多晶型现象是非常复杂的,结果具有不可预期性,如何准确表征晶型尚没有统一标准,专属性较强的方法包括XRPD图谱、固相核磁共振图谱等,其中XRPD图谱最常用。XRPD特征峰一般是从XRPD图谱中选择出的能够代表晶型结构和特征的一些强度较大的峰,有机化合物晶体能否以XRPD特征峰进行表征以及如何选择特征峰长期以来存在争议。有人认为,如果权利要求中采用XRPD特征峰形式表征不可避免地会包含申请人或专利权人没有实际制备得到的晶型,从而损害社会公众的利益,他们主张应当采用完整的XRPD图谱进行表征。但在专利法实践中,权利要求中采用完整的XRPD图谱进行表征会导致专利权人难以维权,使专利权无法得到有效保护,损害了专利申请人和专利权人的利益,不利于提高创新主体的积极性,与鼓励发明创造的立法宗旨不符。


  实际上,在科学领域已经广泛采用特征峰来鉴别不同的多晶型,本案合议组从专利法的立法宗旨出发,本着鼓励发明创造,保护专利权人合法权益的精神,确认了晶体发明采用XRPD特征峰形式表征的合理性,在双方当事人均认可的前提下采用本领域公认的特征峰选择原则,在专利权人与社会公众之间的利益进行合理平衡,符合专利法鼓励发明创造的精神。


  2.为晶体发明是否得到说明书支持提供了值得借鉴的审查思路


  专利权利要求是否以说明书为依据,或者说是否得到说明书的支持是专利领域中一个非常重要的法律问题,它是平衡专利权人与社会公众之间利益的一架“天平”,也是对发明者对社会做出技术贡献的合理评价和肯定。本案合议组将技术前沿中这一法律问题转化成如何表征晶体这样一个技术问题,并确认了晶体发明采用XRPD特征峰形式表征的合理性,在此基础上,以双方当事人均认可的本领域公知的XRPD特征峰选择原则为基础,判断权利要求中XRPD特征峰的选择是否符合晶体领域的公知原则,进而判断权利要求中限定的峰是否都属于特征峰以及包含特征峰的数量是否恰当,对这一技术问题的判断相对容易得多,这种审查思路值得借鉴。


  3.确立了晶体权利要求中特征峰的选择原则与方法


  如上文所述,晶体的XRPD衍射数据具有较强的专属性和指纹特性,本领域中常常依据衍射数据来鉴定不同的晶型,然而XRPD图谱中提供的信息量大,可能还会包括杂质峰等干扰信息,且易受实验条件等因素影响,为了准确鉴别晶体,本领域技术人员通常会在XRPD图谱中选取若干具有代表性的峰作为特征峰来表征该晶体。选择特征峰时既要保证所选峰是该晶体所特有的,体现其晶体结构特点,足以将此晶体与彼晶体区分开,又不能包含过多的干扰信息,因而需要综合考虑d值、衍射角度、峰强度、特征线及峰形完整性等多方面因素:①d值有时比强度更重要;②低角度的数据比高角度的数据更重要;③强度大的峰比强度弱的峰更重要;④重视特征线;⑤峰的位置比强度重要。该原则得到了双方当事人的一致认可,在一定程度上代表了行业内的共识。


  因此,在判断权利要求是否得到说明书支持时,可以根据上述原则确定适当数量的特征峰,特征峰的数量可根据具体案情而定,应当以足以将要求保护的晶体与其他晶体区分开为宜。该方法在专利权人(专利申请人)撰写晶体发明的权利要求时同样适用。(杜国顺 作者单位:国家知识产权局专利复审委员会)


 

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